28 Docétaxel : illustration des différents leviers d’exploration d’un signal de pharmacovigilance et de sécurisation de l’utilisation d’un produit Le docétaxel est utilisé dans de nombreuses indications de cancer (sein, prostate, poumon, cancers gastriques et des voies aérodigestives supérieures notamment). Il constitue une option thérapeutique importante qui a permis de réduire la mortalité par cancer. Son utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein permet de diminuer le risque de rechute. Les colites et les complications infectieuses inhérentes aux neutropénies sont des effets indésirables connus du docétaxel, mentionnées dans le RCP. L’ANSM a été informée à partir d’août 2016 de la survenue de cas d’entéro- colites dont certains d’issue fatale, chez des patientes traitées par docé- taxel. Tous ces cas concernaient des femmes,âgéesde46à73ans,atteintes d’un cancer du sein. Ce signal a entrainé une mobilisation de plusieurs directions de l’ANSM durant toute l’année 2017, en concertation notamment avec l’Institut national du cancer (INCa). La qualité des lots des spécialités utilisées dans les cas décrits de pharmacovigilance a été immédiatement contrôlée et elle s’est révélée conforme aux spécifications de l’AMM. Ce contrôle qualitéaensuiteétéélargiàl’ensembledesspécialitéscontenant du docétaxel commercialisées en France. Tous les résultats se sont avérés conformes et aucune différence de qualité n’est apparue entre les différents produits à base de docétaxel dispo- nibles sur le marché français (princeps et génériques). Desréunionsdeconcertationetd'échangesassociantlesprofes- sionnels de santé ont eu lieu de façon régulière afin de partager les informations disponibles au fil de l'évolution de la situation. Une enquête de pharmacovigilance concernant l’ensemble des spécialités à base de docétaxel a été ouverte à l’issue du Comité Technique de Pharmacovigilance (CTPV) de l’ANSM du 13 septembre 2016 dont les résultats ont été présentés lors du CTPV du 28 mars 2017. L’enquête sur des notifications d’effets indésirables de pharmacovigilance montre notamment que les cas d’effets indésirables de type colite ou choc septique sont raresdanstouteslesindications.Surlapériodecouverteparl’en- quête (1996 - 7 février 2017, soit plus de 20 ans) 187 cas de colites et/ou de chocs septiques ont été rapportés, dont 48 ont conduit à un décès. Les décès restent rares (de l’ordre de 1/10 000 patients exposés au docétaxel) pour un médicament qui a permis de réduire la mortalité dans de très nombreux cancers. L’enquête nationale de pharmacovigilance s’est pour- suivie et a été étendue aux spécialités à base de paclitaxel, alter- native au docétaxel. Dans l’attente des résultats des investiga- tions en cours, un courrier a été adressé aux oncologues le 15 février 2017 et compte tenu de l’existence d’une alternative théra- peutique en situation adjuvante dans cette indication (paclitaxel), l'INCa en lien avec l’ANSM ont recommandé à titre de précau- tion, d’éviter temporairement l’utilisation du docétaxel dans les cancers du sein localisés, opérables. En parallèle, en février 2017, l’ANSM a demandé qu’une évalua- tion européenne soit conduite. Ainsi lors de sa réunion du mois de mars 2017, le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de l’Agence européenne des médicaments a examiné les déclarations issues de la base de données euro- péenne de pharmacovigilance, de janvier 2015 à janvier 2017. Sur la base de ces résultats, le PRAC a considéré qu’il n’y avait pas d‘augmentation de la fréquence de survenue des entéro- colites neutropéniques au cours des 2 dernières années avec le docétaxel (princeps et génériques). Des analyses complémen- taires ont été réalisées et le PRAC a clos le signal de pharma- covigilance émis par la France en juin. Il a conclu que l’entérocolite sur terrain neutropénique associée au docétaxel demeure un effet indésirable rare de ce médicament, qui justifie une surveillance de routine et des évaluations régulières afin d’en réduire la survenue. Il a ajouté que l’augmentation du nombre de cas déclarés en France pourrait être liée à une hausse de la vigilance des professionnels de santé. Des modi- fications du RCP ont néanmoins été réalisées afin de détailler le risque de colites associées aux neutropénies. Le travail réalisé en 2017 par l’ANSM, au niveau national et européen, à la suite d’un signal de pharmacovigilance concernant le docétaxel illustre les différentes actions déployées pour confirmer ou infirmer un risque nouveau susceptible d’entraîner la mise en place de mesures de sécurité supplémentaires. L’ANSM a demandé qu’une évaluation européenne soit conduite FOCUS